Беременность может временно ускорить биологические часы организма, но может ли повторное зачатие до полного выздоровления оставить неизгладимый след? В новом обзоре исследуется, как интервал между беременностями может влиять на старение матери на протяжении всей жизни.
Исследование: Окно послеродового восстановления как определяющий фактор старения матери. Изображение предоставлено: PeopleImages/Shutterstock.com
Недавний Тенденции в эндокринологии и обмене веществ В обзоре были изучены доказательства, связывающие связанные с беременностью изменения биологического возраста, послеродовое восстановление и интервал между беременностями (ИПИ), предполагая, что недостаточное восстановление между беременностями может способствовать кумулятивному биологическому старению и долгосрочным рискам для здоровья матери.
Авторы выдвигают гипотезу восстановительного периода, предполагая, что беременность, наступившая до бакалавр достаточно выздоровевший может оставить остаточные изменения, связанные со старением, которые накапливаются в течение последующих беременностей. Однако эта предполагаемая взаимосвязь еще не была окончательно установлена в долгосрочных исследованиях на людях.
Динамика биологического возраста во время беременности и послеродовом периоде
Беременность действует как физиологический стрессор, который связан с измеримым увеличением биологического возраста (БА). Многочисленные исследования с использованием различных когорт и аналитических методов последовательно показывают рост БА на протяжении всей беременности с последующим, по крайней мере, частичным восстановлением после родов. Однако остается неясным, исчезнут ли изменения, связанные с беременностью, в конечном итоге полностью.
Поскольку большинство биомаркеров БА разрабатываются у небеременных популяций, остается неясным, имеет ли повышение уровня БА, связанное с беременностью, такие же долгосрочные последствия для здоровья, как и биологическое старение в других контекстах. Изменения, связанные с беременностью, могут отражать адаптивное физиологическое ремоделирование, биологическое повреждение или то и другое. Анализ эпигенетических часов демонстрирует прогрессивное увеличение БА во время беременности с, по крайней мере, некоторой нормализацией после родов, закономерность, также наблюдаемая у людей и мышей, что позволяет предположить, что эти изменения могут отражать консервативную особенность биологии млекопитающих.
На динамику гестационной БА и послеродовое восстановление могут влиять несколько факторов. Более высокий индекс массы тела до беременности (ИМТ) связано с повышенными показателями БА, в то время как исключительно грудное вскармливание было связано с более значительным снижением некоторых показателей БА в послеродовом периоде. Увеличение числа беременностей (тяжесть беременности) также коррелирует с ускорением эпигенетического старения. Однако сила этих ассоциаций варьируется в зависимости от когорты и методов измерения. Большинство данных о послеродовом восстановлении получены из стран с высоким уровнем дохода, а стандартизированные референсные диапазоны для БА во время беременности и послеродового периода все еще отсутствуют.
Данные носимых устройств и нейровизуализации также позволяют предположить, что различные биологические системы восстанавливаются с разной скоростью после беременности. Например, показатели сердечно-сосудистого старения, полученные с помощью носимых устройств, нормализуются медленнее, чем некоторые показатели, основанные на метилировании ДНК. Уменьшение серого вещества коры головного мозга, наблюдаемое во время беременности, лишь частично обратимо в послеродовом периоде, хотя остается неясным, представляют ли эти изменения возрастное повреждение, адаптивное ремоделирование мозга или и то, и другое. Ускорение гестационной БА также может иметь клиническое значение, поскольку одно проспективное исследование показало, что более высокий эпигенетический возраст в первом триместре был связан с увеличением шансов комбинированного показателя осложнений беременности, включая преэклампсию, гестационный диабет, преждевременные роды и рождение детей с малым весом для гестационного возраста. Однако исследование не установило причинно-следственную связь и не продемонстрировало независимых прогностических связей для каждого осложнения.
Осложнения у матери также связаны с долгосрочными рисками для здоровья, аналогичными тем, которые наблюдаются при старении, например, с повышенным риском сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Например, предыдущая преэклампсия связана примерно с двойным риском сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как гестационный диабет связан с семикратным увеличением риска последующего диабета 2 типа. Остается неясным, способствует ли ускорение БА, связанное с беременностью, непосредственно этим рискам.
Механизмы ускорения и восстановления биологического возраста во время беременности
Беременность инициирует обширные физиологические изменения, включая динамическую иммунную модуляцию, усиление окислительного стресса, увеличение объема крови и сердечного выброса, а также формирование плаценты как ключевого эндокринного органа. Эти адаптации напоминают процессы, связанные с ускорением биологического старения, такие как хроническое воспаление и окислительный стресс, хотя они также представляют собой нормальные физиологические изменения, поддерживающие беременность.
Гормональные сдвиги играют центральную роль в этом процессе. Уровень кортизола повышается на протяжении всей беременности из-за передачи сигналов плацентарного кортикотропин-рилизинг гормона. Данные, полученные в небеременных популяциях, позволяют предположить, что длительное воздействие глюкокортикоидов может способствовать ускорению развития БА за счет укорочения теломер, окислительного повреждения и эпигенетических модификаций, что делает кортизол потенциальным фактором, способствующим гестационным изменениям БА, а не установленной прямой причиной. Эстроген, уровень которого резко возрастает во время беременности, может обеспечивать некоторую защиту, стимулируя теломеразу и поддерживая функцию митохондрий, но его эффекты тканеспецифичны. Например, в тканях молочной железы кумулятивное воздействие эстрогена связано с ускоренным эпигенетическим старением, подчеркивая, что гормональные преимущества не одинаковы для разных органов.
После родов более высокие уровни пролактина и окситоцина, особенно у кормящих матерей, могут способствовать выздоровлению БА за счет уменьшения воспаления и противодействия активности глюкокортикоидов. Однако прямые человеческие доказательства, подтверждающие эти предложенные механизмы, остаются ограниченными. Эта потенциально способствующая выздоровлению гормональная среда ограничена во времени и связана с грудным вскармливанием, хотя само послеродовое восстановление БА не зависит от грудного вскармливания. Поэтому авторы предполагают, что интервал между беременностями может влиять на то, насколько быстро произойдет восстановление БА до начала нового гестационного цикла.
Гипотеза периода восстановления и кумулятивное старение матери
В обзоре предполагается, что неполное выздоровление БА до следующей беременности может привести к стойкому повышению биологического возраста матери. Согласно этой гипотезе периода восстановления, каждая беременность приводит к потенциально восстанавливаемому увеличению БА. Если до следующего зачатия происходит достаточное восстановление, долгосрочное бремя биологического старения может быть минимальным. Однако если еще одна беременность начнется до полного выздоровления, остаточные изменения могут накапливаться вместе с изменениями, возникшими в результате последующих беременностей.
Наиболее убедительные прямые подтверждающие доказательства получены в ходе продольного исследования 130 женщин, наблюдаемых в течение почти четырех лет после родов. У женщин, которые снова забеременели во время последующего наблюдения, наблюдалось нарушение послеродового замедления в DunedinPACE, показателе темпов старения на основе метилирования ДНК, с направленно согласующимися результатами в отношении длины теломер и другого эпигенетического показателя старения, GrimAge2. Однако в исследовании не оценивалось IPI как постоянное воздействие и не определялось, сохраняются ли эти изменения на протяжении десятилетий.
Другие исследования связывают более высокий уровень рождаемости с ускоренным эпигенетическим старением в более позднем возрасте, хотя результаты различаются в зависимости от популяции и показателей. В обзоре приводятся доказательства U-образной зависимости между рождаемостью и смертностью в некоторых когортах, при этом смертность ниже среди женщин с умеренным числом рождений, чем среди женщин без рождений или с очень высоким уровнем рождаемости. Авторы предполагают, что различия в промежутках между беременностями могут помочь объяснить эти закономерности, хотя на эти связи могут также влиять социально-экономические обстоятельства, здоровье матери и другие факторы.
Полнота послеродового восстановления может также зависеть от факторов, выходящих за рамки интервала беременности. Более высокий ИМТ, практика грудного вскармливания, психосоциальный стресс и лишение сна могут повлиять на выздоровление, хотя прямые доказательства влияния послеродового стресса и лишения сна на восстановление БА остаются ограниченными. Авторы далее предполагают, что возраст матери может влиять на способность к выздоровлению, но это предсказание не подвергалось прямой проверке.
Интервалы между беременностями и здоровье матери в долгосрочной перспективе
Интервал между беременностями относится к времени между родами и следующим зачатием. Существующие эпидемиологические данные связывают более короткие интервалы с неблагоприятными исходами для матери и ребенка. В обзоре приводятся систематический обзор и метаанализ 129 исследований, охватывающих почти 47 миллионов беременностей, которые показали, что интервалы в 18–23 месяца были связаны с наиболее благоприятными перинатальными исходами, тогда как интервалы короче шести месяцев наиболее последовательно ассоциировались с неблагоприятными исходами.
Всемирная организация здравоохранения рекомендовала подождать не менее 24 месяцев после рождения живого ребенка, прежде чем пытаться забеременеть еще раз. Однако эти рекомендации основаны на результатах материнского и перинатального здоровья, а не на доказательствах, устанавливающих, сколько времени требуется для полного восстановления биологического возраста. Минимальный IPI, необходимый для нормализации БА, остается неизвестным.
Авторы предполагают, что неполное выздоровление БА может служить потенциальным объяснением связи между интервалом между беременностями и долгосрочным здоровьем матери. Например, обсервационное исследование с участием более 216 000 женщин обнаружило J-образную связь между ИПИ и последующим риском сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении почти двух десятилетий. Однако исследование не установило, что биологическое старение опосредует эту связь, и нельзя было исключить неизмеренное влияние.
В обзоре также признаются доказательства, которые усложняют предлагаемую взаимосвязь. Исследования среди женщин цимане, группы населения, характеризующейся высокой рождаемостью и значительными физическими и экологическими требованиями, обнаружили ограниченные доказательства кумулятивного ухудшения некоторых показателей физиологического состояния матери, несмотря на частое размножение. Хотя эти результаты не позволяют напрямую оценить биологический возраст, они предполагают, что последствия интервалов между беременностями могут зависеть от ресурсов питания, социальной поддержки, условий окружающей среды и других факторов, специфичных для популяции.
Ограничения и будущие направления исследований
Несмотря на растущее количество доказательств того, что беременность связана с измеримым ускорением БА и послеродовым восстановлением, в обзоре подчеркивается, что долгосрочные последствия остаются нерешенными. В частности, ни одно исследование еще не рассматривало IPI как непрерывное воздействие наряду с измерением биологического возраста, простирающееся на десятилетия после репродуктивного периода.
Авторы выделяют два основных предсказания, требующих прямой проверки. Во-первых, у женщин с более короткими сроками беременности уровень БА должен демонстрировать устойчиво повышенный уровень БА через несколько лет после последней беременности, даже после учета общего числа беременностей. Во-вторых, учет кумулятивных периодов недостаточного восстановления должен ослабить наблюдаемую связь между рождаемостью и смертностью в более позднем возрасте. Ни одно из предсказаний еще не было окончательно подтверждено.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, приводит ли неполное послеродовое восстановление к постоянному повышению биологического возраста или к временному дефициту, который в конечном итоге разрешается. Лонгитюдные исследования, отслеживающие женщин во время многоплодной беременности и в более позднем возрасте, могут помочь определить, как восстановление зависит от возраста матери, ИМТ, грудного вскармливания, стресса и других факторов.
Авторы также подчеркивают необходимость в контрольных диапазонах биологического возраста, специфичных для беременности и послеродового периода, а также в более точных биомаркерах, способных отличить настоящие повреждения, связанные со старением, от адаптивных физиологических изменений. Такие достижения могут в конечном итоге помочь исследователям оценить, улучшают ли вмешательства, направленные на питание, стресс, поддержку грудного вскармливания или интервалы между беременностями, восстановление биологического возраста. Однако пока не доказано, что эти подходы предотвращают долгосрочное биологическое старение.
В целом, обзор переосмысливает интервалы между беременностями как потенциальную детерминанту биологического старения матери, а не просто фактор, влияющий на исход беременности. Хотя данные подтверждают ускорение гестационной БА и, по крайней мере, частичное послеродовое восстановление, возможность того, что недостаточное восстановление между беременностями вызывает длительное биологическое старение, остается гипотезой, требующей дальнейшего изучения.
