Почему кровеносные сосуды стареют по-разному

С каждым ударом сердца наша кровь течет по обширной, разветвленной сети сосудов, транспортируя кислород, питательные вещества и все другие вещества, необходимые для выживания, в самые отдаленные уголки нашего тела и вымывая все, что его отягощает. Но кровеносные сосуды — это нечто большее, чем просто транспортные каналы: их внутренние стенки выстланы тонким слоем специализированных клеток — эндотелиальных клеток. Они регулируют кровоток, контролируют обмен веществ с окружающими тканями и помогают координировать реакцию на травму. Они часто берут на себя другие важные задачи в своих органах: например, формируют защитный барьер в мозге и поддерживают фильтрующую функцию почек. Однако с возрастом эта тонко настроенная система может стать несбалансированной, увеличивая риск сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности.

Атлас старения

Хотя эндотелиальные клетки необходимы для функционирования кровеносных сосудов и органов, им до сих пор уделялось сравнительно мало внимания в исследованиях старения. Соответственно, мало что известно о том, что меняется внутри этих клеток в течение жизни и почему их функциональность может снижаться с возрастом. Руководитель исследовательской группы CeMM Лаура де Рой и ее команда исследовали именно этот вопрос. Вместо изучения кровеносных сосудов в целом они анализировали активность отдельных генов в отдельных эндотелиальных клетках. Этот так называемый анализ отдельных клеток можно использовать для определения того, какие гены активны в конкретной клетке и как их активность меняется с возрастом. Объединив данные ранее опубликованных исследований, исследовательская группа смогла выявить закономерности старения сосудов, которые, вероятно, остались бы скрытыми при взгляде на отдельные ткани.

Для своего текущего исследования, опубликованного в журнале Nature Aging, команда под руководством первого автора Сары Добнер, аспиранта исследовательской группы Лауры де Рой, собрала данные 34 существующих исследований. [1]. Всего в анализ вошли более 375 000 клеток из 290 образцов и двенадцати различных тканей человека. Исследователи сосредоточились на тканях, которые были классифицированы как здоровые или не больные, чтобы обнаружить молекулярные изменения, связанные с естественным старением, а не вызванные уже диагностированными заболеваниями. Результатом стал «Атлас эндотелиальных клеток старения человека», который можно использовать для изучения того, как различные популяции клеток в кровеносных сосудах разных частей тела изменяются в течение жизни.

Меньше разрастания сосудов, больше воспаления.

Особый интерес для исследователей оказались венозные эндотелиальные клетки: они могут образовывать так называемые «сосудистые ростки», из которых развиваются новые кровеносные сосуды – важный процесс обновления сосудистой системы. У пожилых людей наблюдалась более низкая активность нескольких генов, участвующих в формировании этих сосудистых отростков. Это может указывать на то, что с возрастом сосуды могут быть менее способны обновляться. Однако реальная регенеративная способность в этом исследовании непосредственно не изучалась.

Кроме того, исследователи обнаружили повышение активности генов, связанных с воспалительными процессами и клеточным старением в различных тканях с возрастом. Это описывает состояние, при котором клетки больше не делятся, но продолжают влиять на окружающую среду.

«Одним из наших наиболее важных выводов является то, что старение эндотелиальных клеток происходит не одинаково повсюду в сосудистой системе», — подчеркивает Сара Добнер, ведущий автор исследования и докторант исследовательской группы Лауры де Рой. «Объединив данные из разных тканей, мы смогли выявить закономерности, которые могли бы остаться незамеченными, если бы отдельные органы или типы эндотелиальных клеток исследовались изолированно».

Механические раздражители и медленное деление клеток

Новый Альтас также смог показать, как с возрастом меняется реакция эндотелиальных клеток на их ближайшее окружение. Клетки постоянно ощущают механические силы, действующие на них со стороны текущей крови и окружающих тканей, и преобразуют эти стимулы в биологические реакции. Исследователи обнаружили, что активность генов, участвующих в этих процессах, меняется с возрастом.

Они также сделали аналогичное наблюдение на эндотелиальных клетках кожи человека: у пожилых доноров в ядре клетки чаще обнаруживался белок YAP, который, как известно, помогает клеткам реагировать на механические воздействия. Но является ли повышенная активность YAP адаптацией эндотелиальных клеток к возрастным изменениям – или, возможно, она сама по себе способствует снижению функции кровеносных сосудов с течением времени? Вот вопросы, которые сейчас стоят перед исследовательской группой.

Наконец, благодаря Альтасу в поле зрения исследователей попала группа генов, связанных с белком p21 — они проявляли повышенную активность с возрастом. Белок p21 способен замедлять деление клеток или полностью останавливать его, т.е. приводить к старению, что было подтверждено в лабораторных экспериментах на мышах. Однако упомянутые гены также играют роль в реакциях на стресс и росте кровеносных сосудов. Поэтому их повышенная активность с возрастом не дает достоверной информации о том, вошла ли клетка в состояние старения навсегда или просто реагирует на другие возрастные стрессы.

Ответы на эти новые вопросы, поднятые в ходе текущего исследования, будут иметь решающее значение для возможности целенаправленного вмешательства в клеточные процессы в будущем и, таким образом, защиты кровеносных сосудов от возрастных изменений.

Основа для будущих исследований

«Атлас эндотелиальных клеток старения человека» впервые предоставляет науке комплексную основу для систематического исследования старения кровеносных сосудов в различных тканях человеческого организма. Интерактивный онлайн-портал, описанный в исследовании, призван дать исследователям возможность более подробно изучить молекулярные изменения и определить многообещающие отправные точки для дальнейших экспериментов.

В то же время у исследования есть и ограничения: исследователи сравнивали данные людей разного возраста вместо того, чтобы следить за одними и теми же людьми в течение более длительного периода времени. Кроме того, имелась лишь неполная информация об образе жизни и истории болезни доноров тканей. Это ограничивает выводы, которые можно сделать из результатов.

Тем не менее, новый атлас ясно показывает, что старение кровеносных сосудов не является ни однородным, ни простым. Некоторые изменения могут привести к тому, что сосуды со временем станут менее функциональными. Другие могут быть выражением собственных защитных и адаптивных механизмов организма. Различение этих процессов будет иметь решающее значение для того, чтобы однажды найти способы дольше сохранять здоровье кровеносных сосудов.

«Что мне особенно нравится в этом атласе, так это возможность изучения старения кровеносных сосудов по всему человеческому телу вместо предположения, что все сосуды стареют одинаково. Теперь у нас есть основа для более детального изучения того, какие изменения сопровождают старение эндотелиальных клеток, которые могут способствовать потере функции кровеносных сосудов и которые скорее показывают, как клетки адаптируются к изменившейся среде», — говорит Лаура де Рой, резюмируя важность исследования.

Те:

Исследовательский центр молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук