Блокирование специфических белков защищает бета-клетки от чрезмерного клеточного стресса.

Исследователи из Weill Cornell Medicine определили молекулярный путь, который способствует гибели бета-клеток, продуцирующих инсулин, в поджелудочной железе. Эксперименты с доклиническими моделями и клетками поджелудочной железы человека показали, что блокирование определенных белков на этом пути помогает защитить бета-клетки от чрезмерного клеточного стресса. Открытие, недавно опубликованное в Журнале клинических исследований, предлагает новую стратегию сохранения клеток, которые регулируют уровень сахара в крови и потенциально лечат диабет 2 типа.

Диабет – сложное хроническое заболевание, имеющее две формы. При первом типе иммунная система атакует и уничтожает бета-клетки, оставляя организм с небольшим количеством инсулина или вообще без него. При типе 2 клетки организма становятся менее чувствительными к инсулину, поэтому бета-клеткам приходится вырабатывать больше гормона, чтобы контролировать уровень сахара в крови. Со временем бета-клетки могут выйти из строя, а некоторые из них погибают в результате гибели клеток, что еще больше ухудшает выработку инсулина.

«Цель этого исследования состояла в том, чтобы понять молекулярные пути, которые вызывают гибель перегруженных бета-клеток», — сказала старший автор доктор Лаура Алонсо, руководитель отдела эндокринологии, диабета и обмена веществ, директор Центра метаболического здоровья Вейля и заслуженный профессор медицины имени Э. Хью Лаки в Вейл Корнелл.

Реакция на стресс при перегрузке

Исследователи подозревали, что потеря перегруженных бета-клеток может быть связана с ответом развернутого белка (UPR) — клеточной системой, которая помогает клеткам справляться, когда белки накапливаются быстрее, чем они могут быть должным образом обработаны. Путь UPR временно регулирует выработку белка и запускает молекулярные шапероны, которые помогают белкам правильно сворачиваться.

Совместно с соавтором доктором Эми Ли из Университета Южной Калифорнии команда создала мышей, в бета-клетках которых отсутствует GRP78, белок, который контролирует пути UPR в нормальных условиях. Эффект был драматическим. Без GRP78 стрессовая реакция бета-клеток усиливается, и клетки начинают умирать. «К двум неделям бета-клетки начали теряться, а через четыре недели после рождения у мышей развился диабет», — сказал доктор Алонсо.

Хотя UPR призван помочь бета-клеткам вырабатывать и перерабатывать инсулин, постоянная активация этого пути в конечном итоге фатальна.

Ингибиторы спешат на помощь

Нацелившись на UPR, исследователи каталогизировали гены и белки, уровень которых изменяется при отсутствии GRP78. Они обнаружили, что три белка были значительно активированы: IRE1α, JNK и p53. Результаты показывают, что чрезмерная активация реакции на стресс запускает сигнальный каскад, в котором IRE1α активирует JNK, что, в свою очередь, приводит к активации р53, помогая вызвать гибель бета-клеток.

Лечение мышей, у которых отсутствует GRP78, ингибитором JNK значительно снизило гибель бета-клеток. Лечение также защитило бета-клетки во второй мышиной модели диабета, в которой мутация в гене инсулина приводит к накоплению неправильно свернутого инсулина и стрессу клеток.

Исследователи, в том числе первый автор доктор Рохит Шарма, доцент кафедры молекулярной биологии в медицине в Вейл Корнелл, увидели аналогичный защитный эффект при лечении донорских клеток островков поджелудочной железы человека. Когда уровни GRP78 в этих клетках снижались, ингибирование JNK или p53 помогало предотвратить гибель бета-клеток человека.

Сохранение массы бета-клеток — действительно важная цель в исследованиях диабета. Если бы мы могли безопасно вводить ингибитор JNK или р53, мы могли бы сохранить способность бета-клеток вырабатывать инсулин и предотвратить диабет».

Доктор Лаура Алонсо, руководитель отделения эндокринологии, диабета и обмена веществ, директор Центра метаболического здоровья Вейля

Потребуются дальнейшие исследования, чтобы найти подходящий ингибитор JNK для клинического использования, поскольку тот, который использовался в экспериментах, действует на несколько форм JNK и может повредить функцию почек.

«Мне бы хотелось иметь новый препарат, который поможет сохранить бета-клетки у моих пациентов сегодня», — сказал доктор Алонсо, который также является эндокринологом в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейла Корнелла. Но на данный момент доктор Алонсо и ее команда продолжат изучение молекулярных причин гибели бета-клеток. Ее лаборатория планирует проверить, защищает ли ингибирование JNK бета-клетки при других моделях диабета, таких как диабет 2 типа, вызванный диетой с высоким содержанием жиров. Она также хотела бы выяснить, помогает ли комбинация ингибиторов JNK и р53 минимизировать гибель клеток и нормализовать уровень сахара в крови.