Нацеливание на белок ANO6 ослабляет рак поджелудочной железы и повышает иммунитет

Исследователи онкологического центра Фокса Чейза определили потенциальную терапевтическую мишень для лечения рака поджелудочной железы после того, как в ходе доклинических испытаний было показано, что рост опухоли можно замедлить, а подавление иммунитета можно уменьшить путем блокирования определенного белка, называемого аноктамин 6 (ANO6).

Исследование, опубликованное в Природа Рак, обнаружили, что ANO6 помогает клеткам рака поджелудочной железы получать питательные вещества из окружающих клеток, подавляя при этом способность иммунной системы бороться с опухолями. ANO6 позволяет ассоциированным с раком фибробластам (CAF) — клеткам, которые составляют большую часть плотной ткани, окружающей опухоли поджелудочной железы, — переносить холестерин и другие липиды в раковые клетки.

Эти результаты помогают объяснить, как клетки рака поджелудочной железы получают необходимые питательные вещества, несмотря на необычную структуру микроокружения опухоли поджелудочной железы. Фибробласты, ассоциированные с раком, не являются пассивными свидетелями. Они активно поддерживают рост опухоли, перенося липиды в раковые клетки».

Игорь Асцатуров, доктор медицинских наук, профессор Fox Chase и состарший автор исследования

CAF помогают питать клетки рака поджелудочной железы

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенный тип рака поджелудочной железы, окружена плотной соединительной тканью и имеет относительно мало функциональных кровеносных сосудов, поскольку они разрушаются из-за расширения CAF и их самогенерируемых коллагеновых волокон, действующих как функциональная единица. Как раковые клетки получают питательные вещества, такие как холестерин, в этой среде, остается неясным.

«Мы обнаружили, что CAF могут выступать в качестве источника этих питательных веществ», — сказала Эдна Кукиерман, доктор философии, профессор и соруководитель Программы сигнализации рака и микроокружения в Fox Chase и состарший автор исследования. Используя лабораторные модели и модели на животных, мы обнаружили, что единицы CAF приобретают холестерин из кровотока и переносят его в близлежащие раковые клетки поджелудочной железы посредством процесса, называемого трогоцитоз“

Исследование показало, что во время трогоцитоза раковые клетки захватывают небольшие кусочки клеточных мембран CAF, что позволяет им приобретать холестерин и другие липиды, необходимые для выживания и роста. Процесс зависит от ANO6, который помогает подготовить мембрану CAF к переносу.

Когда исследователи уменьшили или исключили ANO6 в CAF, клетки стали менее способны эффективно поддерживать выживание раковых клеток поджелудочной железы. На мышиных моделях опухоли, поддерживаемые ANO6-положительными CAF, росли значительно быстрее, чем опухоли без функционального ANO6.

ANO6 также подавляет Т-клетки, борющиеся с раком.

Исследование также показало, что тот же процесс может влиять на иммунный ответ.

«Вместе с Сержем Фуксом, профессором Пенсильванского университета и соавтором статьи, мы были удивлены, обнаружив, что один и тот же клеточный механизм может принести пользу опухоли двумя способами – снабжая раковые клетки липидами и одновременно ослабляя борющиеся с раком Т-клетки», – сказал Асцатуров. «Нацеливание на ANO6 потенциально может нарушить обе функции поддержки опухоли одновременно».

CAF образуют прямые контакты с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), иммунными клетками, которые могут распознавать и убивать раковые клетки. Во время этих взаимодействий Т-клетки могут приобретать мембранный материал CAF, включая холестерин. Избыток холестерина в среде опухоли может способствовать истощению Т-клеток, делая иммунные клетки менее эффективными.

В моделях на мышах блокирование ANO6 уменьшало накопление холестерина в инфильтрирующих опухоль Т-клетках и улучшало маркеры активности Т-клеток. Лабораторные эксперименты также показали, что Т-клетки, подвергшиеся воздействию CAF с пониженным содержанием ANO6, обладают большей активностью по уничтожению рака.

Блокирование ANO6 замедляет рост опухоли

Исследователи проверили, может ли нарушение ANO6 замедлить рост рака поджелудочной железы.

В моделях на мышах лечение никлозамидом или клофазимином — препаратами, которые ингибировали ANO6-зависимую активность в исследовании — значительно уменьшало вес опухоли. Никлозамид также уменьшал доставку холестерина к раковым клеткам поджелудочной железы.

Исследователи отметили, что трогоцитоз является одним из нескольких способов получения липидов клетками рака поджелудочной железы, и что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли избирательное воздействие на ANO6 быть эффективной стратегией лечения. Препараты, нацеленные на ANO6, использованные в исследовании, также могут быть использованы для лечения других устойчивых видов рака, помимо аденокарциномы поджелудочной железы.

Мы считаем, что наши результаты идентифицируют ANO6 как потенциальную терапевтическую мишень, которая может одновременно нарушить снабжение питательными веществами, поддерживающими клетки рака поджелудочной железы, и уменьшить иммуносупрессивные эффекты микроокружения опухоли», — сказал Асцатуров.

«Удивительно, что снижение экспрессии ANO6 также нарушило цепь мимикрии стромальных синапсов, которую мы ранее определили, которая координирует поддержку питания опухоли, метаболизм CAF-единиц и подавление иммунитета. Эти результаты позиционируют ANO6 как недостающее механистическое звено, которое объединяет почти десятилетние открытия нашей команды», — сказал Кукиерман.