Среди всех 16 пролеченных пациентов общий уровень ответа (ЧОО) составил 50%, а уровень полного ответа (CR) составил 38%; частичные ответы, стабильное заболевание и прогрессирующее заболевание наблюдались у 13%, 25% и 25% пациентов соответственно. Частота полного ответа составила 83% среди пациентов с B-НХЛ (n = 6), при этом у 4 из 5 пациентов с полным ответом сохранялось полное выздоровление более 1 года после инфузии. ПР наблюдались при всех уровнях доз, включая пациентов с мантийно-клеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Частота полного ответа составила 25% при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе (B-ALL; n = 4), у всех пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/пролимфоцитарным лейкозом (CLL/PLL; n = 4) заболевание было стабильным, а среди пациентов с трансформацией Рихтера (n = 2) ответов не наблюдалось.
В полной когорте 1-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 27,5% (95% ДИ, 8,6%-50,7%), а 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 60,6% (95% ДИ, 32,3%-80,1%). Среди пациентов с B-НХЛ 1-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 67% (95% ДИ, 19–90%), а 1-летняя выживаемость составила 100%.
«[T]его исследование фазы 1 включало гетерогенную популяцию пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями и продемонстрировало благоприятный профиль безопасности. Учитывая сигнал об эффективности при B-НХЛ с минимальной токсичностью, исследование триспецифического CAR T в этой популяции заболеваний кажется оправданным», — заключил в публикации ведущий автор Сумитира Васу, доктор медицинских наук, профессор отделения гематологии в Комплексном онкологическом центре имени Джеймса при Университете штата Огайо вместе с другими исследователями.
Открытое исследование по подбору дозы в одном учреждении проводилось по стандартной схеме 3+3. Из 23 пациентов, прошедших скрининг, 18 были включены в исследование и 16 прошли лечение в 3 когортах: когорта А (n = 6) включала ХЛЛ, В-ФАПЛ и В-НХЛ с очагами поражения менее 5 см; когорта B (n = 9) включала B-ALL, B-NHL с очагами поражения более 5 см и трансформацию Рихтера; и когорта C (n = 1) включала пациентов детского возраста. У пациентов, подходящих для участия в исследовании, наблюдалось прогрессирование как минимум после двух предыдущих линий терапии. Средний возраст составлял 64 года (диапазон 11–73), и пациенты ранее получали в среднем 3 линии терапии (диапазон 2–7); 2 пациента ранее получали CAR Т-клеточную терапию.
Пациенты получали лимфодеплетирующий циклофосфамид и флударабин, профилактический тоцилизумаб (Актемра) и CAR Т-клетки в дозе 5 × 10^5/кг, 1 × 10^6/кг или 2 × 10^6/кг. Когорта А получила одну свежую инфузию, тогда как когорты В и С получали 40% дозы в свежем виде в день 0 и 60% в виде криоконсервированного продукта в день 7.
Сопервичными конечными точками исследования были возможность и безопасность определения максимально переносимой дозы (МПД). Вторичные конечные точки включали ЧОО, минимальную остаточную болезнь – отрицательную ремиссию, продолжительность ремиссии, частоту рецидивов, RFS и ОВ в течение 1 года.
Расширение CAR-Т-клеток не коррелировало с дозой или ответом. Однако спектральная проточная цитометрия у пациентов с лимфомой показала, что претрансдукционные CD8-положительные Т-клетки от неответчиков были обогащены кластером, экспрессирующим маркеры истощения, включая PD-1, TIM-3, TOX и TIGIT, тогда как менее активированный, TCF1-положительный кластер был обогащен полными ответчиками. К 7 и 14 дням после инфузии истощенные фенотипы CAR Т-клеток были связаны с прогрессированием, а фенотипы, подобные памяти, – с ответом. Рецидивы были преимущественно CD19-положительными, что позволяет предположить, что ограниченная персистенция, а не утечка антигена, приводит к неудаче лечения.
Исследователи предупредили, что размер выборки был небольшим и что в исследовании одновременно было введено несколько новых переменных, из-за чего неясно, вызвано ли раннее истощение чрезмерной стимуляцией антигена или доменом OX40. Они также отметили, что активность B-ALL и CLL была умеренной и что необходима проверка на более крупной когорте.
Ссылка
Васу С., Денлингер Н., Сонг Н.Дж. и др. Безопасность и клинические результаты первого исследования на людях триспецифичных CAR Т-клеток, изготовленных в местах оказания медицинской помощи, нацеленных на CD19, CD20 и CD22. Рак крови. 2026;7(5):711-725. doi:10.1158/2643-3230.BCD-26-0186
