ЛЕТ |
Обновлено: 31 окт. 2026 23:20 ЯВЛЯЕТСЯ
Вашингтон, округ Колумбия [US]31 октября (ANI): Ученые из Университета Джонса Хопкинса обнаружили важнейшее недостающее звено между распространенной кишечной бактерией и колоректальным раком, разгадав загадку, которая озадачивала исследователей на протяжении почти двух десятилетий.
Бактерия Bacteroides fragilis вырабатывает токсин, который повреждает защитную оболочку толстой кишки, вызывает хроническое воспаление и способствует образованию опухолей.
Уже почти два десятилетия ученые знали, что обычная кишечная бактерия может производить токсин, который повреждает толстую кишку и способствует образованию опухолей. Чего они не смогли объяснить, так это того, как токсин впервые прикрепляется к клеткам кишечника и начинает атаковать.
Теперь исследователи обнаружили этот недостающий шаг, обнаружив удивительную уязвимость, которая может привести к появлению новых способов защиты толстой кишки.
Прорыв произошел благодаря команде, возглавляемой учеными из Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммеля, Института иммунотерапии рака Блумберга-Киммеля и Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
Их результаты, опубликованные в журнале Nature, идентифицируют белок под названием клаудин-4 как важную точку стыковки бактериального токсина, известного как BFT.
Еще более многообещающе то, что исследователи уже использовали это открытие для разработки молекулярной ловушки, которая перехватывает токсин до того, как он сможет повредить клетки толстой кишки. Стратегия успешно защитила мышей от вредного воздействия токсина, предполагая возможный новый подход к предотвращению бактериального повреждения, связанного с колоректальным раком.
Исследование получило частичную поддержку со стороны Национальных институтов здравоохранения.
«За это время мы предприняли несколько попыток идентифицировать рецептор, так что это волнующий момент», — говорит старший автор Синтия Сирс, доктор медицинских наук, профессор иммунотерапии рака Блумберга-Киммеля и профессор медицины Университета Джонса Хопкинса, цитируется на веб-сайте ScienceDaily.
«Понимание того, как действуют бактериальные токсины, может открыть двери для новых подходов к обнаружению и терапии сопутствующих заболеваний, включая диарею, колоректальный рак и инфекции кровотока», — добавила Синтия.
Как кишечная бактерия может способствовать развитию рака толстой кишки
Исследование сосредоточено на Bacteroides fragilis, бактерии, которую можно обнаружить в кишечнике до 20% здоровых людей. Хотя присутствие этой бактерии не означает автоматически, что у кого-то разовьется рак, некоторые штаммы производят мощный токсин, способный разрушать защитную оболочку толстой кишки, вызывая воспаление и стимулируя рост опухоли.
Токсин, известный как токсин B. fragilis или BFT, исследуется уже много лет. В знаковом исследовании 2009 года, опубликованном в журнале Nature Medicine, Сирс и ее коллеги продемонстрировали, что токсин может способствовать развитию опухолей толстой кишки. Их работа помогла установить важную связь между кишечными бактериями, продуцирующими токсины, хроническим воспалением и колоректальным раком.
Согласно исследованию, опубликованному на сайте, более ранние эксперименты также показали, что BFT повреждает белок под названием E-кадгерин, который помогает удерживать соседние клетки вместе и поддерживать защитный барьер толстой кишки. Когда этот белок распадается, барьер нарушается, что потенциально позволяет вредным веществам и бактериям проникать в окружающие ткани.
Однако один критический вопрос остался без ответа. Хотя BFT мог расщеплять E-кадгерин, токсин, по-видимому, не прикреплялся непосредственно к этому белку. Исследователи подозревали, что другая молекула помогает токсину достичь своей цели, но неоднократные попытки идентифицировать ее не увенчались успехом.
Ученые определили недостающее звено с помощью CRISPR
Чтобы разгадать загадку, исследователи обратились к CRISPR, мощной технологии редактирования генов, которая позволяет ученым выборочно отключать гены и исследовать, что они делают.
Максвелл Уайт, доктор медицинских наук. Кандидат, работающий в лаборатории Сирса, руководил полногеномным скринингом CRISPR в сотрудничестве с лабораторией Мэтью Уолдора в Гарвардской медицинской школе. Команда систематически отключала гены в эпителиальных клетках толстой кишки, клетках, образующих внутреннюю оболочку толстой кишки, чтобы определить, какие из них необходимы для того, чтобы токсин прикрепился и вызвал повреждение.
Один ген выделялся резко. Он вырабатывает клаудин-4, белок, который помогает соседним клеткам образовывать плотные соединения, уплотнения, которые ограничивают движение веществ между клетками и помогают поддерживать кишечный барьер.
Когда исследователи отключили ген, ответственный за клаудин-4, BFT больше не мог связываться с клетками толстой кишки. Без этого первоначального прикрепления токсин не мог атаковать E-кадгерин.
Открытие показало, что клаудин-4 действует как рецептор бактериального токсина. По сути, токсин должен сначала зацепиться за этот белок, прежде чем он сможет осуществить свою повреждающую активность.
«Потребовалось некоторое время, чтобы заставить анализ работать и проверить подход, но как только мы смогли провести скрининг, клаудин-4 стал явным и громким хитом», — говорит Уайт. «Это был захватывающий момент».
Неожиданное открытие раскрывает новую стратегию бактериальной атаки
Идентичность рецептора удивила ученых.
Сирс и другие исследователи ожидали, что BFT будет взаимодействовать с белком, участвующим в клеточной передаче сигналов, таким как рецептор, связанный с G-белком. Эти рецепторы действуют как переключатели связи, позволяя клеткам реагировать на сигналы из окружающей среды.
Однако Клаудин-4 служит совсем другой цели. Вместо того, чтобы функционировать в первую очередь как сигнальный рецептор, он помогает поддерживать физические связи между соседними клетками.
Открытие также выявило необычный способ действия бактериального токсина. BFT принадлежит к классу ферментов, называемых протеазами, которые разрезают другие белки. Большинство протеаз действуют непосредственно на свои цели, но BFT, по-видимому, требует отдельного рецептора, прежде чем он сможет достичь и повредить E-кадгерин.
Когда команда проанализировала предыдущие научные исследования, они не смогли идентифицировать другой токсин, который, как известно, использует тот же механизм.
Чтобы установить, что BFT и клаудин-4 действительно связываются друг с другом, исследователи Джона Хопкинса сотрудничали со структурными биологами Ф. Ксавьером Гомис-Рютом и Ульрихом Экхардом из Института молекулярной биологии Барселоны.
Используя методы измерения взаимодействия молекул, Уайт и команда из Барселоны в лабораторных экспериментах показали, что BFT и клаудин-4 образуют прочно связанный комплекс. Каждая молекула токсина соединена с одной молекулой рецептора, что является прямым физическим доказательством связи.
Умная молекулярная приманка блокирует опасный кишечный токсин
Идентификация рецептора не просто объяснила, как действует токсин. Это также дало ученым идею остановить это.
Если BFT нужен клаудин-4 для прикрепления к клеткам толстой кишки, возможно, его заменитель сможет увести токсин от намеченной цели.
Чтобы проверить эту возможность, команда разработала молекулярную приманку. Это был растворимый белок, несущий последовательности клаудина-4, предназначенный для привлечения BFT, не позволяя ему атаковать защитную оболочку толстой кишки.
Затем исследователи работали с лабораторией Мин Донга в Гарвардской медицинской школе, в том числе с Кан Ваном и его коллегами, чтобы изучить этот подход на мышах. Эти эксперименты позволили ученым изучить, как токсин ведет себя в более сложной среде живого кишечника.
Результаты были обнадеживающими. Вместо связывания с рецепторами клаудина-4 на клетках толстой кишки BFT прикрепляется к белкам-ловушкам. Перехватив токсин, приманки успешно защитили мышей от повреждений, вызванных BFT.
Открытие предполагает, что можно помешать первому этапу действия токсина, а не пытаться устранить ущерб после того, как он возникнет.
«Этот подход можно было бы повторить с небольшими молекулами или другими биологическими препаратами, имеющими лучшие фармакологические свойства», — говорит Уайт. В настоящее время команда изучает, какие молекулярные подходы могут быть наиболее успешными для блокирования токсина.
Малые молекулы — это соединения, которые иногда можно превратить в лекарства, тогда как биологические препараты — это методы лечения, изготовленные из биологических материалов, таких как белки, или с их участием. Будущие версии стратегии-приманки потенциально могут быть разработаны так, чтобы они работали более эффективно в организме или их было легче применять.
Что это открытие может означать для профилактики рака толстой кишки
Хотя результаты указывают на новую многообещающую цель, остаются важные вопросы.
Ученые установили, что BFT прикрепляется к клаудину-4 и что блокирование этого взаимодействия может защитить мышей от повреждений, вызванных токсином. Однако им еще не удалось получить точную экспериментальную трехмерную структуру, показывающую, как две молекулы подходят друг к другу.
Даже передовые инструменты искусственного интеллекта, включая AlphaFold, не смогли полностью решить проблему взаимодействия. Понимание его точной структуры может помочь исследователям разработать более эффективные соединения, которые предотвращают связывание токсина.
Также потребуются дальнейшие эксперименты, чтобы определить, может ли подход-ловушка безопасно и эффективно предотвратить заболевания, связанные с токсинами, у людей. Эксперименты на мышах продемонстрировали защиту от повреждения тканей, но не установили, что данная стратегия предотвращает колоректальный рак.
Тем не менее, это открытие решает главный вопрос, который оставался актуальным с тех пор, как в 2009 году была установлена связь между BFT и образованием опухоли толстой кишки. Определив ранее неизвестную точку прикрепления токсина, исследователи обнаружили потенциальный способ прервать вредный биологический процесс до его начала.
Результаты могут в конечном итоге поддержать новые стратегии обнаружения или лечения состояний, связанных с бактериальными токсинами, включая колоректальный рак, диарею и инфекции кровотока, согласно веб-сайту ScienceDaily. (АНИ)
