Опираясь на генетические данные почти 2,8 миллионов человек, исследователи исследовали, как наследственный риск связан с изменениями в иммунных клетках и нейронах мозга и недооценивают ли существующие методы генетический вклад в болезнь Альцгеймера.
Исследование: Генетика болезни Альцгеймера сходится в микроглиальной и нейрональной дисрегуляции. Кредит изображения: Радостный / Shutterstock
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Природабольшая международная группа исследователей определила генетические локусы риска и связанные с ними биологические пути, клеточные процессы и потенциальные терапевтические мишени для болезни Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ) среди различных предковых популяций.
Фон
БА является наиболее распространенным типом деменции в мире, при этом, по прогнозам, к 2050 году деменцией от всех причин будут страдать 153 миллиона человек во всем мире.ГВАС) идентифицировали около 80 локусов риска, а предыдущие оценки основывались на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) предположили, что на общие генетические варианты приходится лишь около 5% случаев заболеваний. Современные методы лечения, модифицирующие заболевание, в первую очередь нацелены на агрегаты бета-амилоида, но показали ограниченную эффективность в облегчении симптомов. Дальнейшие исследования могли бы прояснить генетический риск, клеточные изменения и биологические пути, а также выявить механизмы, которые могли бы стать основой для новых методов лечения и улучшить прогнозирование риска.
Об исследовании
Исследователи объединили обезличенные генетические сводные данные из 30 когорт, включая 109 479 человек с AD, 74 141 прокси-случай, 2 131 799 контрольных групп и 499 708 прокси-контролей. Косвенными случаями были участники, у матери или отца которых сообщалось о болезни Альцгеймера или деменции; сами участники с AD были исключены из этого анализа. Эффективный размер выборки составил 416 493 человека, участники были сгруппированы по европейскому, африканскому, восточноазиатскому, смешанному американскому и южноазиатскому происхождению. Европейское происхождение составляло примерно 91% эффективного размера выборки.
Участвующие когорты проверяли частоту вызовов вариантов и участников, частоты аллелей и согласованность генотипов. Случаи БА определялись с использованием клинических диагнозов или Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) коды, включая неуточненные коды деменции в некоторых когортах. Анализ GWAS проводился по группам предков с учетом возраста, пола и других основных компонентов и ковариат исследования. Комбинированные результаты были проанализированы с использованием метаанализа с фиксированным эффектом, взвешенного по обратной дисперсии.
Исследователи расставили приоритеты генов, используя точное картирование, анализ генов и наборов генов, локус количественных признаков (QTL) колокализация и менделевская рандомизация. Взаимодействие лекарств и генов оценивалось с использованием базы данных по взаимодействию лекарств и генов. Исследователи использовали SBayesRC для оценки наследственности на основе SNP и построения полигенных показателей (PGS), сравнивая оценки наследственности с оценками, полученными на основе регрессии оценки неравновесия по сцеплению (ЛДСК). Прогноз оценивался в независимых клинических когортах и группах биобанков. Моделирование с использованием Соединенного Королевства (Великобритания) Данные биобанка исследовали различия между методами наследственности.
Результаты исследования
Анализ выявил 118 значимых локусов при анализе множественного происхождения и девять дополнительных локусов при анализе только европейского происхождения, что в целом дало 127 локусов; 48 человек были идентифицированы вновь. Результаты, специфичные для предков, были менее точными в группах с меньшими выборками. Исследователи расставили приоритеты генам в ассоциированных локусах и идентифицировали 17 генов среди новых локусов, которые взаимодействовали с лекарствами, не одобренными для лечения БА. Были выделены пять потенциальных мишеней для лекарств: RRM2B, SYK, KEAP1, CACNA1S и AXL. SYK и AXL участвуют в иммунных реакциях на бета-амилоид. Более ранние экспериментальные исследования сообщили об многообещающих результатах для RRM2B, SYK и KEAP1, тогда как вмешательства с участием CACNA1S и AXL не улучшили результаты в цитируемых исследованиях на людях и мышах. Эти мишени не тестировались в качестве лечения в настоящем исследовании. Исследователи также отдали приоритет QPCT в ранее известном локусе, связав его с модификацией бета-амилоида, на которую воздействует донанемаб.
Анализ набора генов выявил 72 важных набора, которые сгруппированы вокруг связывания липидов, иммунной активации, катаболизма амилоида и клеточной адгезии. Дополнительные пути включали обратную передачу сигналов EphrinB, метаболизм глутатиона, передачу сигналов RAS, метаболизм сфинголипидов и эндоцитоз синапсов.
Анализ клеточных типов показал, что гены, преимущественно экспрессируемые в микроглии, и гены, экспрессируемые в микроглии в случаях болезни Альцгеймера, были обогащены генетическими ассоциациями болезни Альцгеймера. Гены, недостаточно экспрессируемые в трех популяциях нейронов, а именно в малых нейронах, экспрессирующих нейропептид (Sncg), в тормозных интернейронах, экспрессирующих соматостатин (Sst), и в нейронах интратэнцефалической проекции слоя 6 (L6 IT Car3), также продемонстрировали обогащение. После поправки на среднюю дифференциальную экспрессию между типами клеток ассоциация микроглии оставалась значимой, тогда как ассоциации нейронов становились лишь номинально значимыми. Воспалительные состояния микроглии показали самую сильную связь, но ни одно отдельное состояние микроглии не достигло статистической значимости. Остается неясным, способствуют ли различия в экспрессии нейронов развитию БА или являются следствием нейродегенерации.
Анализ приоритизации генов показал, что повышенная астроцитарная экспрессия KIF21B и снижение олигодендроцитарной экспрессии MAF могут увеличивать риск AD. Несколько генов, связанных с экспрессией микроглии, были связаны с фагоцитозом, включая INPP5D, SYK, BLNK, HAVCR2, PICALM, AXL, FCER1G и PLCG2. ZKSCAN1, APH1, B и SPRED2 были среди нейрональных генов, связанных с AD. Исследование также выявило генетическое перекрытие, включающее отдельные локусы и другие нейродегенеративные состояния, включая болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.ЕСЛИ). Колокализация в локусе UBE2V1-SPATA2 предполагает общий причинный вариант AD и ALS; перекрытие в других локусах не всегда включало одни и те же причинные варианты.
Используя SBayesRC, оцененная наследственность на основе SNP по шкале ответственности составила 16% у европейского происхождения по сравнению с 6% при использовании LDSC, предполагая, что распространенность AD в популяции составляет 5%. По оценкам, 13% восточноазиатского происхождения и 10% африканского происхождения, но различия между группами предков не были статистически установлены, и оценка африканского происхождения существенно не отличалась от нуля. ПГС множественного происхождения объяснял в среднем 12,8% дисперсии ответственности в европейских когортах за пределами базовой модели, учитывающей генетическое происхождение, и достигал 16,9% в одной клинической когорте. У европейских участников в возрасте 65 лет и старше в Биобанке Великобритании наблюдаемая распространенность БА была в семь раз выше в верхнем дециле PGS, чем в нижнем дециле. Прогнозы были слабее в неевропейских группах, что подтверждает необходимость в более крупных и разнообразных наборах данных. Использование прокси-случаев увеличило статистическую мощность и выявило 32 дополнительных значимых локуса, но отчеты родителей могли повлиять на точность диагностики. Эти результаты не подтверждают клиническую пользу скрининга на основе ПГС.
Заключение
Результаты расширяют известную генетическую архитектуру болезни Альцгеймера, идентифицируя 127 локусов риска, включая 48 новых локусов, и предполагают, что общие генетические варианты вносят больший вклад в восприимчивость к болезни Альцгеймера, чем предполагалось ранее. Анализы подтверждают центральную роль микроглии при болезни Альцгеймера и предполагают возможную дисрегуляцию нейронов, а также пути, связанные с иммунитетом, липидами и переработкой амилоида. ПГС улучшают прогнозирование риска, особенно в когортах европейского происхождения, но требуют дальнейшей клинической оценки. Ограниченное представительство неевропейского населения снизило точность оценок, касающихся конкретного происхождения, что сделало более масштабные и разнообразные генетические исследования необходимыми для справедливой и надежной оценки генетического риска.
Источник:
Ссылка на журнал:
