Как мультиомика может способствовать обнаружению целевых лекарств

Выявление молекулярных изменений, связанных с заболеванием, является важным шагом в открытии лекарств, но установление того, представляют ли они жизнеспособные терапевтические цели, требует дальнейшего исследования.

Мультиомика может помочь исследователям понять, как генетические изменения влияют на клеточную активность, выявить потенциальные терапевтические уязвимости и исследовать механизмы устойчивости к лекарствам.

На выставке ELRIG Drug Discovery 2026 компания Drug Target Review поговорила с доктором Ши-ци Ан, директором по маркетингу и научным коммуникациям компании Novogen Europe, о роли мультиомики, одноклеточного анализа и пространственных технологий в раннем открытии лекарств. Она обсудила, как интеграция этих технологий может способствовать идентификации и проверке целей, а также подчеркнула проблемы интерпретации сложных биологических данных.

Доктор Ан подчеркнул, что ценность этих технологий зависит от научных вопросов, которые исследователи используют для исследования.

«Для меня речь идет не только о том, на что способны новые технологии, но и о том, какие новые научные вопросы они позволяют нам задать», — сказала она.

Создание более убедительных биологических аргументов в пользу борьбы с наркотиками

Генетические изменения, связанные с заболеванием, могут указывать на потенциальную терапевтическую мишень, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить их биологическое значение. Исследователи должны определить, экспрессируется ли ген в соответствующих клетках, как его экспрессия связана с количеством белка или сигнальной активностью, и влияют ли эти молекулярные изменения на клеточную функцию.

Доктор Ан объяснил, что объединение различных наборов данных омики позволяет исследователям более полно изучить эти взаимосвязи, чем полагаться на одно молекулярное измерение.

«Я думаю, что один из наиболее ценных аспектов мультиомики заключается в том, что она позволяет нам рассматривать биологическую гипотезу с разных точек зрения, а не полагаться на одно молекулярное измерение», — сказала она.

Интеграция геномики, транскриптомики, протеомики и метаболомики также может выявить различия между молекулярными измерениями, которые в противном случае можно было бы упустить из виду.

Я думаю, что один из наиболее ценных аспектов мультиомики заключается в том, что она позволяет нам рассматривать биологическую гипотезу с разных точек зрения, а не полагаться на одно молекулярное измерение.

Например, изменения экспрессии РНК не всегда соответствуют аналогичным изменениям содержания белков, что может указывать на дополнительные регуляторные процессы или компенсаторные механизмы.

Доктор Ан предположил, что вместо того, чтобы рассматривать эти расхождения как ограничения, они могут предоставить полезную информацию о биологических путях, окружающих потенциальную мишень. Это может помочь исследователям определить, какие цели требуют дальнейшего изучения, хотя функциональная проверка все еще необходима для установления их роли в заболевании и терапевтической значимости.

Выявление механизмов заболевания при разрешении отдельных клеток

Массовый анализ измеряет молекулярные сигналы в популяции клеток, что может маскировать различия между отдельными типами клеток. Это особенно актуально при раке, где небольшие популяции резистентных к лечению клеток могут способствовать прогрессированию заболевания, но их по-прежнему трудно обнаружить.

Доктор Ан объяснил, что одноклеточные технологии могут идентифицировать эти популяции и исследовать различия в их молекулярной активности, в то время как пространственные технологии показывают, где клетки расположены внутри тканей, и предполагают потенциальные взаимодействия внутри тканевого микроокружения.

«Одним из ограничений массового анализа является то, что он дает нам среднее значение, в то время как биология заболеваний редко бывает однородной», — объяснила она.

Например, в исследованиях рака присутствие иммунных клеток в опухоли не обязательно означает, что они могут достигать раковых клеток или эффективно взаимодействовать с ними. Их расположение и окружающая тканевая среда могут быть столь же важны, как и их численность.

Одним из ограничений группового анализа является то, что он дает нам среднее значение, тогда как биология заболеваний редко бывает однородной.

Вместе одноклеточные и пространственные технологии могут идентифицировать популяции редких клеток, показывать, где они расположены в тканях, и выявлять потенциальные клеточные взаимодействия, которые могут быть упущены при массовом анализе.

Доктор Ан объяснил, что эти результаты могут помочь исследователям выявить терапевтические уязвимости, связанные с конкретными популяциями клеток, и выяснить, почему реакции на лечение различаются, предоставляя дополнительные доказательства в поддержку идентификации и проверки целей.

Почему дизайн эксперимента важен в исследованиях мультиомики

Интегрировать данные мультиомики непросто. Различия в том, что измеряет каждая технология, когда собираются образцы и как они обрабатываются, могут повлиять на результаты и их интерпретацию.

Доктор Ан объяснил, что геномные изменения, экспрессия генов, содержание белка и концентрации метаболитов могут меняться в разных временных масштабах. Хотя некоторые молекулярные изменения остаются относительно стабильными, другие быстро реагируют на лечение или изменения состояния клеток.

Например, транскриптомные и протеомные измерения, собранные из разных областей опухоли, могут давать противоречивые результаты, поскольку образцы содержат разные популяции клеток, а не из-за различий в молекулярной регуляции.

Метаболомика вносит дополнительную неопределенность, когда исследователи не могут с уверенностью приписать измеренные характеристики конкретным соединениям.

Доктор Ан подчеркнул, что решение этих проблем начинается с экспериментального проектирования, а не только с вычислительного анализа.

“Вот почему успешная интеграция мультиомики начинается задолго до компьютерного анализа. Крайне важны тщательный план эксперимента, соответствующее сопоставление образцов, контроль качества и четко поставленный биологический вопрос”, – сказала она.

Исследование, как лечение рака может повысить устойчивость

Потенциал мультиомики для изучения сложных механизмов заболевания иллюстрируется исследованием того, как клетки рака легких развивают устойчивость во время таргетной терапии.

Доктор Ан рассказал об исследовании, опубликованном в журнале Nature в 2023 году, в котором изучалось, могут ли методы лечения рака сами по себе способствовать генетическим изменениям, ответственным за устойчивость.

Исследование, в котором компания Novogene участвовала в секвенировании всего генома и всего экзома, сочетало геномный, транскриптомный анализ и анализ доступности хроматина с функциональными экспериментами для изучения того, как выжившие раковые клетки развиваются во время лечения.

Исследователи обнаружили, что некоторые таргетные методы лечения могут индуцировать APOBEC3A, фермент, способный вызывать мутации в ДНК. В раковых клетках, переживших лечение, эта активность способствовала генетическим изменениям, которые могли способствовать возникновению устойчивости.

Исследование также предоставило функциональные доказательства участия APOBEC3A. Удаление фермента в модели клеток рака легких задержало развитие устойчивости к лекарствам, в то время как анализ опухолей пациентов выявил обогащение связанных с APOBEC мутационных признаков после прогрессирования заболевания после длительной таргетной терапии.

Доктор Ан объяснил, что эти результаты бросают вызов предположению о том, что устойчивость развивается исключительно за счет отбора раковых клеток, которые уже были устойчивы до лечения.

“Лекарственная устойчивость – это не всегда просто отбор клеток, которые были устойчивы с самого начала. Само лечение может повлиять на то, как развиваются выжившие клетки”, – сказала она.

Эти результаты позволяют предположить, что подавление экспрессии или активности APOBEC3A может быть изучено как потенциальная стратегия задержки приобретенной устойчивости, хотя необходима дальнейшая терапевтическая проверка.

Устойчивость к лекарствам не всегда заключается просто в выборе клеток, которые были устойчивы с самого начала. Само лечение может повлиять на то, как развиваются выжившие клетки.

Определение того, какие молекулярные изменения имеют значение

Хотя мультиомика может выявить обширные молекулярные изменения, связанные с заболеванием, определение того, какие из этих изменений непосредственно способствуют прогрессированию заболевания, остается серьезной проблемой.

Доктор Ан объяснил, что не все изменения, связанные с заболеванием, являются причинными, терапевтически значимыми или целенаправленными. Результаты экспериментальных моделей также могут по-разному вести себя при заболевании человека, особенно в разных популяциях пациентов или на разных стадиях прогрессирования.

Практические ограничения, в том числе стоимость, доступность образцов и сложность изучения более крупных когорт, могут еще больше ограничить применение мультиомики на ранних стадиях открытия лекарств.

Чтобы решить эти проблемы, доктор Ан предположил, что молекулярное профилирование должно быть более тесно интегрировано с функциональными экспериментами, улучшенными моделями заболеваний и продольными исследованиями, которые отслеживают биологические изменения с течением времени.

Эти исследования могут быть особенно ценными для понимания реакции на лечение, выявления механизмов, способствующих резистентности, и определения того, какие молекулярные изменения требуют дальнейшего изучения.

Для доктора Ан приоритетом является выбор технологий, которые могут ответить на конкретные биологические вопросы, а не применение всех доступных методов к одному исследованию.

“В конечном счете, я не думаю, что будущее за применением всех доступных омических технологий в каждом проекте. Речь идет о выборе правильной комбинации подходов для ответа на значимый биологический вопрос и, что важно, о знании того, что исследовать дальше”.